O que são ensaios pré-clínicos e clínicos?

Ensaios pré-clínicos

Ensaios pré-clínicos são estudos realizados em animais, várias espécies podem ser utilizadas na pesquisa, como sapos, rãs, peixes, aves, roedores, coelhos, cães, gatos e primatas não-humanos. Os mais utilizados são os roedores, ratos e camundongos, devido a algumas características como: ciclo reprodutivo curto, tamanho reduzido, prole numerosa, variada nutrição e adaptação ao cativeiro. Estes estudos visam um novo tratamento, como por exemplo a criação de vacinas e medicamentos, baseados previamente em um estudo in vitro em que obteve-se potencial terapêutico. 

Ensaios clínicos

Ensaios clínicos são estudos realizados após os ensaios pré-clínicos, quando estes apresentam resultados promissores, por exemplo se a vacina impediu a infecção nos animais em estudo. Os ensaios clínicos avaliam em humanos o efeito de intervenções sob condições previamente especificadas: perfil da população, dose utilizada, posologia, tipo de intervenção, processo de randomização e processo de cegamento. Estes ensaios são utilizados para verificar a segurança, eficácia, dose terapêutica e toxicidade no desenvolvimento de novos tratamentos. 

Existem inúmeras modalidades de ensaios clínicos, é necessário entender que nenhuma modalidade específica é definido como a melhor, mas sim que para cada estudo haverá um tipo de modalidade que fornecerá a configuração necessária para o estudo. 

Para a criação de um modelo de ensaio clínico é necessário definir os seguintes pontos:

• População em estudo: deve ser caracterizada de forma específica, em sexo, idade, condição física e o estado da doença ou biomarcador. Com critérios de homogeneidade de população mais rígidos, a variabilidade do estudo é menor, portanto seus resultados irão apresentar maior precisão. Já com os critérios de população menos rígidos, pode-se aumentar a aplicabilidade do estudo a população em geral. 
• Escolha de intervenção: no caso de estudos clínicos com drogas a intervenção deve ser definida: dose, via de administração, tempo de tratamento e até mesmo o tipo de formulação. Intervenções também podem ser mais complexas, os chamados “pacotes”, onde a intervenção inclui mais de um componente, sendo mais flexibilizada. 
• Escolha do comparador: o grupo de intervenção deve ser comparado com outros grupos para a validação dos resultados. O grupo comparador é chamado de grupo controle, nele é possível avaliar se a intervenção obteve sucesso ou apenas a progressão natural da doença em estudo. Pode-se utilizar controles históricos, como o registro de pacientes, para a avaliação de novos tratamentos, desde que seja mantida a população em estudo. Em casos de doenças fatais ou em que a recuperação espontânea praticamente seja inexistente, não é necessário o uso de grupo controle. 
• Randomização: é definida como um processo de seleção, onde qualquer indivíduo tem a mesma probabilidade de cair nos grupos definidos para o estudo. A randomização garante que os ensaios clínicos possuam grupos que não sofram influências, que possam tendenciar os resultados. 
• Cegamento: também pode ser chamado de mascaramento, é o método utilizado para impedir os investigadores e/ou grupos de estudos terem o conhecimento de qual tratamento foi atribuído. O cegamento é um ponto crítico para os ensaios clínicos, já que eles eliminam a possibilidade de ideias preconcebidas a respeito do tratamento em estudo. O cegamento pode ser de três tipos: mono-cego ou cego único (cegamento dos pacientes em estudo), duplo-cego (cegamento dos pacientes e investigador) e triplo-cego (cegamento dos pacientes, investigadores e analistas).
• Escolha da variável pesquisada: a variável pesquisada deve possuir características específicas para o sucesso do estudo, essas características são: clinicamente relevante e plausivelmente influenciada pelo tratamento; mensurável e relativamente livre de erros de medição; possibilidade de ser avaliada independente da atribuição do tratamento; e prática de se observar e mensurar em todos os participantes do estudo. 

Após a definição do modelo de ensaio clínico a ser utilizado, se iniciam os estudos. Os ensaios clínicos ainda são divididos em fases, Fase I, II e III. Sendo:

• Ensaios de Fase I: fase de teste para a determinação da dose máxima tolerada para o estudo, onde é avaliada a toxicidade. Nesta fase são tratados de 20 a 100 indivíduos.
• Ensaios de Fase II: utilizando os dados da Fase I, os ensaios evoluem para a determinação da eficácia e expansão do perfil de segurança. Na segunda fase, a população em estudo aumenta para cerca de 100 a 300 indivíduos.
• Ensaios de Fase III: finalmente são os ensaios definitivos para a avaliação do estudo. Os dois modelos principais de Fase III são de Superioridade- determina se o tratamento A é mais eficaz que o tratamento B; e Não-Inferioridade- determina se o tratamento A não é menos eficaz que o tratamento B. Nesta última fase são acompanhados de 5 a 10 mil indivíduos. 

A partir dos resultados da Fase II, onde é definido os critérios de segurança e eficácia, é realizada a Fase III. A Fase III é realizada em uma maior população e mais diversificada, onde é possível identificar a estimativa de reações adversas mais comuns, o ideal para a finalização desta fase é que os pacientes tratados apresentem melhora significativa em relação aos pacientes não tratados, que pode ser medido estatisticamente sensível aos efeitos e sem viés. Com a aprovação da Fase III, ocorre a liberação para a população em geral, alguns estudos ainda contam com a Fase IV, onde após a comercialização do produto, é observado possíveis efeitos e reações adversas. 

REFERENCIAS

KARA-JUNIOR, Newton. Definição da população e randomização da amostra em estudos clínicos, 2014.Disponível em: https://www.scielo.br/j/rbof/a/s67PJGtvQqkStjn5rzzMfsM/?format=pdf&lang=pt#:~:text=A%20randomiza%C3%A7%C3%A3o%20%C3%A9%20um%20processo,um%20dos%20grupos%20de%20estudo. Acesso em: 9 out 2023.

A.Schultz, et.al. An introduction to clinical trial design, 29 nov 2019. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1526054219300600?fr=RR-2&ref=pdf_download&rr=813900293a44521e. Acesso em: 9 out 2023.

LEE,Jack J; Chu, Caleb T. Bayesian clinical trials in action, nov 2012. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3495977/. Acesso em: 9 out 2023.

KUKREJA, Janet Baack, et. al. Organizing a clinical trial for the new investigator, 2019. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1078143917306464?fr=RR-2&ref=pdf_download&rr=813982a9cabf521b. Acesso em: 9 out 2023.

Ministério da Saúde. Fortalecendo a pesquisa clínica no Brasil: a importância de registrar os ensaios clínicos, 2011. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/is_digital/is_0211/pdfs/IS31(2)045.pdf . Acesso em: 9 out 2023.
BUYSE, Marc. Phase III design: principles. Disponível em: https://cco.amegroups.org/article/view/4672/9910. Acesso em: 15 out 2023.