AVALIAÇÃO DO MECANISMO DE AÇÃO DE DERIVADOS DE PENTAMIDINA EM DIFERENTES ESPÉCIES DE LEISHMANIA

Descrição: As leishmanioses constituem um conjunto diversificado de doenças parasitárias causadas por protozoários flagelados do gênero Leishmania com ampla distribuição mundial e consideradas um grande problema de saúde pública. As opções terapêuticas disponíveis são escassas, de alto custo e alta toxicidade, apresentam efeitos adversos graves, resistências parasitárias e recidivas. Neste contexto, a busca por novos alvos terapêuticos se faz necessária, a exemplo da mitocôndria, que tem sido apontada como um alvo em potencial por estar envolvida em diferentes eventos celulares, além de ser a principal fonte de energia e de espécies reativas de oxigênio. Adicionalmente, a pentamidina tem se mostrado um bom fármaco contra a leishmaniose, tendo uma alta taxa de cura e baixa de recidiva, porém, apresenta problemas, principalmente em relação a sua toxicidade. Com o objetivo de melhorar a eficiência da pentamidina e reduzir sua toxicidade, derivados foram sintetizados pelo grupo de pesquisa do Prof. Dr. Cláudio Viegas do Laboratório de Pesquisa em Química Farmacêutica (LQFar) da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG, onde foi possível observar que os compostos PQM 250, PQM 254 e PQM 261 apresentaram excelente atividade contra as formas promastigotas de L. (L.) amazonensis e L. (L.) infantum chagasi, além de apresentarem baixa toxicidade em células de mamíferos. Assim, o objetivo deste projeto de pesquisa é avaliar o mecanismo de ação destes compostos em L. (L.) amazonensis e L. (L.) infantum chagasi, nas fases lag e log da curva de proliferação, bem como em diferentes tempos de incubação através da determinação do potencial de membrana mitocondrial, produção de ATP e de peróxido de hidrogênio. Os resultados alcançados com o desenvolvimento deste projeto, auxiliarão no esclarecimento da atividade dos derivados de pentamidina na Leishmania spp. e poderão posteriormente, levar ao desenvolvimento de fármacos mais eficazes na quimioterapia contra as leishmanioses..
Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa.
Alunos envolvidos: Graduação: (2) .

Integrantes: Eduardo de Figueiredo Peloso – Coordenador / Marques, Marcos José – Integrante / Patricia Ferreira Espuri Sepini – Integrante / Claudio Viegas Junior – Integrante / Raphaela Dafne de Oliveira Campos – Integrante / Matheus Fernandes Alves – Integrante.

Fármaco em potencial: mecanismo de ação do derivado de licarina A, DL21 em Leishmania (L.) amazonensis.

Descrição: O tratamento atualmente disponível contra a leishmaniose apresenta problemas de alta toxicidade, baixa eficiência, resistência parasitária e recidivas. Neste contexto, a busca por novas opções terapêuticas se faz urgente, como aquelas de origem natural. Os produtos naturais e seus derivados são promissores candidatos a fármacos, a exemplo da neolignana, licarina A, com atividade leishmanicida em L. (L.) major. Assim, nosso grupo de pesquisa avaliou o efeito da licarina A e seus derivados contra diferentes formas evolutivas de L. (L.) amazonensis, onde foi possível selecionar o derivado DL21, com excelente atividade anti-promastigota (IC50-promastigota: 2,45g/mL) e anti-amastigota (IC50-amastigota: 0,45g/mL e IC90-amastigota:1,14g/mL) em relação ao fármaco de referência, anfotericina B (IC50-promastigota: 4,72g/mL, IC50-amastigota: 1,17g/mL e IC90-amastigota > 2,00g/mL). Ainda, DL21 demonstrou excelentes índices de seletividade (IS), principalmente para a forma de relevância clínica (amastigota). O objetivo deste projeto é compreender o mecanismo de ação do DL21 em diferentes formas evolutivas de L. (L.) amazonensis a partir de estudos de bioenergética mitocondrial (consumo de oxigênio, produção de ATP, potencial de membrana mitocondrial), estresse oxidativo (produção de H2O2 e O2?- e peroxidação lipídica), apoptose, concentração intracelular de Ca2+, permeabilidade de membrana plasmática e morfologia. Os resultados obtidos com o desenvolvimento deste projeto fornecerão valiosas informações para assegurar a eficiência e segurança no desenvolvimento de uma nova conduta quimioterápica na leishmaniose..
Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa.
Alunos envolvidos: Graduação: (2) / Mestrado acadêmico: (1) .

Integrantes: Eduardo de Figueiredo Peloso – Coordenador / Marcos José Marques – Integrante / Fernanda Ramos Gadelha – Integrante / Diogo Teixeira Carvalho – Integrante / Dalila Junqueira Alvarenga – Integrante / Maria Eduarda Marques Lorenzato Ramos – Integrante / Danilo Ciccone Miguel – Integrante.

AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE LEISHMANICIDA DE DERIVADOS DO COMPOSTO LICARINA A E MECANISMO DE AÇÃO, ATRAVÉS DE BIOENERGÉTICA MITOCONDRIAL E METABOLÔMICA EM L.(L) amazonensis.

Descrição: As leishmanioses formam um conjunto diversificado de doenças parasitárias transmitidas de animais a humanos por meio de picadas de flebotomíneos fêmeas infectados por diferentes espécies de protozoários do gênero Leishmania. As manifestações clínicas destas doenças apresentam um amplo espectro, podendo ocasionar lesões cutâneas simples de auto-ressolução, crônicas, mucosas ou formas viscerais, letais em até 90% dos pacientes não tratados. Estas doenças são endêmicas em 97 países em desenvolvimento, afetando principalmente as populações mais pobres, apresentam uma prevalência de 12 milhões de pessoas, com cerca de 700 mil a 1 milhão de novos registros e de 20 a 30 mil mortes anuais. Atualmente, o Brasil se encontra entre os 10 países mais afetados do mundo pelas leishmanioses e na América Latina é o país com maior número de casos. As opções terapêuticas disponíveis são escassas, de alto custo, apresentam toxicidade elevada, inúmeros efeitos adversos graves, apresentam altos índices de falha terapêutica, resistências e recidivas. Portanto, a busca por novos fármacos que apresentem menor toxicidade e maior eficácia possuem grande importância. Atualmente, os compostos naturais e seus derivados são considerados candidatos a fármacos muito promissores para as mais diversas patologias. Entre os inúmeros compostos naturais candidatos a novos fármacos, encontramos a Licarina A apresentando diversas atividades biológicas ente elas a leishmanicida, porém ainda pouco estudado. Paralelamente, na busca por novas opções terapêuticas a determinação do mecanismo de ação é uma etapa fundamental, uma vez que possibilita a determinação dos alvos bioquímicos e o desenvolvimento de moléculas com maior eficácia e menor toxicidade. Neste sentido, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a atividade leishmanicida in vitro de compostos derivados da licarina A, bem como determinar seu mecanismo de ação em L.(L) amazonensis através de analises de bioenergética mitocondrial e metabolômica..
Situação: Em andamento; Natureza: Pesquisa.
Alunos envolvidos: Graduação: (1) / Mestrado acadêmico: (1) .

Integrantes: Eduardo de Figueiredo Peloso – Coordenador / Marcos José Marques – Integrante / Patricia Ferreira Espuri Sepini – Integrante / Marcilene Aparecida Alves – Integrante.