Microcystin-LR ameliorates pulmonary fibrosis via modulating CD206+ M2-like macrophage polarization
Microcystin-LR ameliorates pulmonary fibrosis via modulating CD206+ M2-like macrophage polarization
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é doença de etiologia desconhecida, e caracteriza-se por inflamação persistente, excesso de matriz extracelular, principalmente colágeno e grande proliferação de miofibroblastos. A função pulmonar torna-se bastante comprometida com essa alteração do microambiente pulmonar e da arquitetura alveolar. Essa patologia é definida por lesões recorrentes nos alvéolos, e o processo de reparação tecidual nos pulmões tornam-se um problema para a hematose adequada, causando sintomas respiratórios persistentes e debilitantes.
Os macrófagos possuem um papel pró-fibrótico importante quando alternativamente ativados, e estão associados principalmente ao recrutamento e à proliferação de fibroblastos e indução de transição epitélio-mesenquimal (EMT) e transição fibroblasto-miofibroblasto (FMT) por meio de secreção de sinalizadores, como é o caso do TGF-β1. Os miofibroblastos são amplamente considerados como as principais células responsáveis pela fibrose, e a sinalização exagerada de TGF-β1 é um dos mecanismos mais estudados na FPI.
Microcistinas produzidas por cianobactérias são um grupo de compostos de peptídeos ligados a aminoácidos, no caso da microcistina-LR, aos aminoácidos leucina e arginina. Hipotetizou-se um possível efeito supressivo da microcistina-LR na fibrose pulmonar, devido à observação prévia de um efeito supressivo na via TGF-β/Smad. Neste estudo, foi confirmada uma atividade antifibrótica da microcistina-LR através da polarização de macrófagos de fenótipo M2 em modelos animais, e revelou um novo mecanismo responsável pelo efeito da terapia com microcistina-LR na fibrose pulmonar.
O efeito do tratamento com microcistina-LR na inibição de EMT ou FMT foi confirmado com o sistema de cocultura de macrófagos M2 polarizados e induzidos por IL-4 a partir de macrófagos de medula óssea (BMDM) e linhagens celulares A549, MRC5 e NIH3T3. Outros ensaios indicaram que a interação de microcistina-LR com GRP78 pode ser a chave no papel regulatório no alívio do estresse do retículo endoplasmático e na modulação da diferenciação de monócitos/macrófagos CD206+.
Os resultados mostraram, através de experimentos in vitro, que a microcistina-LR pode atenuar a polarização de macrófagos em direção a um fenótipo CD206+ M2. Foi possível verificar que a interação entre a microcistina-LR e a proteína reguladora do estresse do reticulo endoplasmático a GRP78, conduziu, a um efeito de bloqueio na transdução do sinal das células com estresse de retículo endoplasmático via UPRER, em que os macrófagos em estresse modulam a diminuição da expressão da proteínas TGF-β1 pró-fibrogênica, onde a mesma em excesso causa uma transição epitélio-mesenquimal e transição fibroblasto-miofibroblasto, levando, portanto, à melhora da fibrose pulmonar.
Dessa forma, o trabalho apresenta uma nova perspectiva terapêutica para o tratamento da FPI, por meio do efeito da microcistina-LR sobre essas vias de sinalização celular.
Autoras: Natália Saydel Pires e Renata Raimunda de Jesus
Revisão e responsável da disciplina: Graziela Domingues de Almeida Lima
Coordenação do projeto de extensão: Juciano Gasparotto
Referências
Wang J. et. al. Microcystin-LR ameliorates pulmonary fibrosis via modulating CD206+ M2-like macrophage polarization. Cell Death and Disease, 2020. 11(2), 1-15.